Zāļu peptīds

Zāļu peptīdi ir savienojumu klase, kas sastāv no aminoskābēm, kas savienotas ar peptīdu saitēm, parasti sastāv no 2 līdz 50 aminoskābēm, kas izstrādātas lietošanai kā terapeitiskas zāles. Tās ietilpst starp tradicionālajām mazmolekulārajām ķīmiskajām zālēm (molekulārā masa<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10000 Da), un tie ir svarīga narkotiku kategorija.
 

Galvenās funkcijas un priekšrocības:
1. Augsta specifika un iedarbība: peptīdu zāles var selektīvi saistīties ar mērķiem (piemēram, receptoriem un fermentiem), piemēram, dabīgiem ligandiem (piemēram, hormoniem un citokīniem), tāpēc tiem parasti ir spēcīga terapeitiskā iedarbība un salīdzinoši nelielas blakusparādības.
2. Laba drošība: peptīdi organismā galu galā tiek metabolizēti aminoskābēs, parasti bez toksicitātes, un metabolīti ir nekaitīgi.
3. Dažādi dizaini. Sakārtojot un kombinējot aminoskābju sekvences, peptīdus ar specifiskām telpiskām struktūrām un funkcijām var veidot tā, lai tie mērķētu uz "nezāļu" mērķiem, uz kuriem tradicionālajām mazajām molekulām ir grūti iedarboties.
 

Galvenie izaicinājumi:
1. Grūtības iekšķīgi: to viegli noārda enzīmi kuņģa-zarnu traktā un grūti uzsūcas caur zarnu sieniņām.
2. Slikta plazmas stabilitāte: to viegli hidrolizē asinīs esošās proteāzes, kā rezultātā ir īss pussabrukšanas-periods.
3. Zema membrānas caurlaidība: parasti ir grūti iekļūt šūnu membrānā, tāpēc tas galvenokārt iedarbojas uz mērķiem uz šūnas virsmas (piemēram, GPCR, jonu kanāliem).
Lai pārvarētu šīs problēmas, zāļu izstrādē bieži tiek izmantotas tādas stratēģijas kā ķīmiskas modifikācijas (piemēram, PEGilēšana, taukskābju ķēdes modifikācijas, ciklizācija, D- aminoskābju ieviešana), jaunas zāļu ievadīšanas sistēmas (piemēram, injekcijas, inhalatori, transdermālie plāksteri) un ar peptīdiem saistītu zāļu izstrāde.
 

Galvenās zāļu peptīdu kategorijas un piemēri
Daži smagsvara vai reprezentatīvi zāļu peptīdi, kas klasificēti pēc terapijas jomas:
1. Vielmaiņas slimību joma
Viena no veiksmīgākajām peptīdu zāļu jomām.
· Glikagonam līdzīga peptīda-1 receptoru agonists:
· Liraglutīds,semaglutīds, dulaglutīds: tie ir GLP-1 analogi, kas aktivizē GLP-1 receptorus, lai veicinātu insulīna sekrēciju, kavētu glikagona sekrēciju, aizkavētu kuņģa iztukšošanos un samazinātu apetīti atkarībā no glikozes koncentrācijas. To lieto 2. tipa diabēta un aptaukošanās ārstēšanai. Simeglutīds (tirdzniecības nosaukums Wegovy/Ozempic) šobrīd ir viena no visaugstāk novērtētajām zālēm.

Semaglutīds ir ilgstošas-darbības, selektīvs, konkurējošs GLP-1R agonists, kas spēj iekļūt hematoencefālisko barjerā. Semaglutīds aktivizē GLP-1R, lai veicinātu insulīna sekrēciju, kavētu kuņģa iztukšošanos un apetīti, vienlaikus uzlabojot autofagiju, kavējot oksidatīvo stresu un apoptozi. Semaglutīds arī regulē mitohondriju darbību un lipīdu metabolismu (piemēram, samazina de novo tauku veidošanos aknās). Semaglutīdam ir tādas aktivitātes kā cukura līmeņa pazemināšana asinīs, svara zudums, neiroaizsardzība (piemēram, motorās funkcijas uzlabošana Parkinsona slimības modeļos, alfa sinukleīna agregācijas samazināšana) un aknu steatozes uzlabošana. Semaglutīdu var izmantot neirodeģeneratīvo slimību un aknu slimību pētījumos, piemēram

tipa cukura diabēts, aptaukošanās, Parkinsona slimība, ar metabolismu saistīta taukainu aknu slimība (MASLD) un vēzis.

In vitro pētījumi
1. Anti A 25-35 traumu eksperiments: semaglutīds (1-100 nM; 24 h) ievērojami palielināja SH-SY5Y šūnu izdzīvošanas līmeni, palielināja ar autofagiju saistītu proteīnu, piemēram, LC3II, Atg7, Beclin-1 un P62, ekspresiju, inhibēja Bax un inhibēja, paaugstināja Bcl-2-afagijas aizsardzību un apoptozes aizsardzību. nervu šūnas.
2. Mutes plakanšūnu karcinomas (OSCC) šūnu eksperiments: semaglutīds (5-40 μM; 48 h) atkarībā no devas inhibē Cal27 un HSC4 šūnu proliferāciju, migrāciju un invāziju, paaugstina E-kadherīna un pazemina Vimentīna regulējumu (MAPK-8P aktivizē P38 ceļu). ekspresija) un izraisa šūnu apoptozi.
 

In vivo pētījumi
Veicot eksperimentus ar dzīvniekiem, var izvēlēties subkutānu vai intraperitoneālu injekciju.
Mutes plakanšūnu karcinomas (OSCC) transplantēta audzēja modelis
Semaglutīds (3 μmol/kg; subkutāna injekcija; 3 reizes nedēļā; 3 nedēļas) būtiski inhibēja audzēja tilpuma augšanu kailas peles mutes plakanšūnu karcinomas (OSCC) ksenotransplantāta modelī, samazināja proliferācijas marķierus Ki67 un PCNA, paaugstināja audzēja proapoptotiskā proteīna Bax regulēšanu un samazināja audzēja proapoptotisko proteīnu Bax, kā arī samazināja anti-apoptotisko un Baktivācijas proteīnu inhibīciju. P38 MAPK ceļš.
Hroniskas MPTP izraisītas Parkinsona slimības modelis
Semaglutīds (25 nmol/kg; intraperitoneāla injekcija; reizi 2 dienās; 30 dienas) uzlaboja hroniskas MPTP izraisītas Parkinsona slimības modeli un tās motorisko disfunkciju pelēm, palielināja tirozīna (TH) pozitīvo neironu skaitu melnajā substantiā, samazināja alfa sinukleīna agregāciju un gliašūnu aktivācijas līmeni. 4-HNE.
Ar vielmaiņas disfunkciju saistītās taukainās aknu slimības (MASLD) modelis
Semaglutīds (25 μg/kg/nedēļā+100 μg/kg/nedēļā; Subkutāna injekcija; Reizi nedēļā; Ar vielmaiņas disfunkciju saistītās taukainās aknu slimības (MASLD) modelī pelēm pēc 11. nedēļas ķermeņa masa, glikozes līmenis asinīs un aknu enzīmu līmenis serumā (ALT, ASAT, AP) bija samazināts, triatoglicerīds un aknu depozīcija. tika uzlabota hepatocītu balonēšana, un de novo adipogēnie marķieri Acaca un Scd1 tika samazināti.
· Insulīns un tā analogi:
· Asparta insulīns, insulīna detektīvs un insulīns tegu: modificē dabisko insulīnu, izmantojot gēnu inženieriju, maina tā iedarbības sākuma laiku un ilgumu, kā arī nodrošina elastīgāku un stabilāku glikozes līmeņa kontroli asinīs pacientiem ar cukura diabētu.

2. Audzēju ārstēšanas jomā
· Peptīdu receptoru radionuklīdu terapija:
·Lutēcijs-177 DOTATATE: lieto kuņģa-zarnu trakta un aizkuņģa dziedzera neiroendokrīno audzēju ārstēšanai, kas pozitīvi ietekmē somatostatīna receptorus. Peptīdi (DOTATATE) kalpo kā "navigācijas sistēma", kas vērsta uz audzēju šūnām, nes radioaktīvos izotopus (lutēciju 177) kā "kaujas galviņas", lai iznīcinātu šūnas.
· Citotoksiski konjugēti peptīdi:
·Miqin peptīds: liposomās iekapsulēts šūnu sienas peptīds, ko izmanto nemetastātiskas osteosarkomas ārstēšanai, kas var aktivizēt makrofāgus, lai uzbruktu audzējam.
· Mērķtiecīgi terapeitiski peptīdi:
·Kaffizomibs: proteasomu inhibitors (modificēts tetrapeptidilketons), ko lieto multiplās mielomas ārstēšanai.
3. Sirds un asinsvadu slimību joma
·Smadzeņu natriurētiskā peptīda analogs: Nasilīds: rekombinants cilvēka B-tipa natriurētiskais peptīds, ko izmanto akūtas dekompensētas sirds mazspējas intravenozai ārstēšanai, var paplašināt asinsvadus, veicināt urinēšanu un samazināt sirds slodzi.
·Antikoagulants peptīds: Bivalirudīns: tiešs trombīna inhibitors (20 aminoskābes), ko izmanto antikoagulācijai perkutānās koronārās iejaukšanās terapijā.
4. Antibakteriālais lauks
· Pretmikrobu peptīdi vai peptīdu antibiotikas:
·Daptomicīns: cikliska peptīdu antibiotika, kas nogalina grampozitīvās baktērijas, tostarp meticilīna{0}rezistento Staphylococcus aureus, izjaucot baktēriju šūnu membrānas potenciālu.
· Polimiksīns B/E: peptīdu antibiotika, kas ir viena no "pēdējās aizsardzības līnijas" zālēm, lai ārstētu infekcijas, ko izraisa daudzu zāļu{0}}rezistentas gramnegatīvas baktērijas, piemēram, Acinetobacter baumannii un Pseudomonas aeruginosa.
5. Endokrīnās un reproduktīvās jomas
· Gonadotropīnu atbrīvojošā hormona analogi:
·Leuprorelīns un Goserelīns: GnRH agonisti. Ilgstoša lietošana var kavēt hipofīzes gonadotropīna sekrēciju, ko lieto prostatas vēža, krūts vēža, endometriozes un centrālās priekšlaicīgas pubertātes ārstēšanai.
· Somatostatīna analogi:
·Oktreotīds un lantreotīds: lieto, lai kontrolētu akromegālijas simptomus un ārstētu sindromus, kas saistīti ar kuņģa-zarnu trakta, aizkuņģa dziedzera, neiroendokrīniem audzējiem (piemēram, karcinoīda sindromu).
6. Skeleta slimību jomā
·Parathormona analogi:
·Teriparatīds un Abalotīds: ir PTH vai ar to saistīto peptīdu fragmenti, kas var veicināt kaulu veidošanos un tiek izmantoti smagas osteoporozes ārstēšanai.
7. Diagnostikas reaģenti
· Radioaktīvi marķēti peptīdi:
·Gallium-68 DOTATATE/DOTATOC: izmanto pozitronu emisijas tomogrāfijas attēlveidošanai un neiroendokrīno audzēju lokalizācijas diagnostikai, kas ekspresē somatostatīna receptorus.

Zāļu peptīdi ir kļuvuši par neatņemamu mūsdienu zāļu izstrādes sastāvdaļu to augstās selektivitātes, efektivitātes un labās drošības dēļ. Strauji attīstoties tehnoloģijām, piemēram, perorāliem peptīdiem, ar peptīdiem saistītiem medikamentiem, bifunkcionāliem/daudzfunkcionāliem peptīdiem un peptīdu dizainam, kura pamatā ir datori un AI, zāļu peptīdu pielietošanas perspektīvas būs vēl plašākas. Tie aug no "vidusceļa" starp mazmolekulu un biomakromolekulu zālēm, kļūstot par galveno zāļu kategoriju, kas var precīzi mērķēt pret ugunsizturīgām slimībām un kam ir unikālas terapeitiskās priekšrocības.