AEEA-AEEA ūdens-šķīdības uzlabošanas mehānisms

ADC blakus{0}}mērķa toksicitāte ir viens no galvenajiem faktoriem, kas ierobežo to terapeitisko logu. Toksicitātes avoti ir: hidrofobo saišu nespecifiskā saistīšanās-zāļu lietderīgās slodzes ar plazmas olbaltumvielām, aknu sinusoidālo endotēlija šūnu uzņemšana un retikuloendoteliālās sistēmas klīrenss pēc agregātu veidošanās. AEEA-AEEA ievērojami uzlabo šķīdību ūdenī, tādējādi samazinot mērķa toksicitāti vairākos līmeņos.
Ūdenī-šķīstošs modifikācijas mehānisms: AEEA-AEEA mugurkauls satur četrus ētera skābekļa atomus un divas amīda saites. Ētera skābekļa atomi kalpo kā spēcīgi ūdeņraža saites akceptori, katrs skābeklis spēj saistīt 1-2 ūdens molekulas; amīda saišu NH un C=O grupas arī piedalās ūdeņraža saišu tīklā. Dinamiskā hidratācijas skaitļa mērījumi liecina, ka viena AEEA-AEEA molekula var saistīt aptuveni 6-8 ūdens molekulas ūdens šķīdumā, veidojot stabilu hidratācijas slāni. Šī augstā hidratācija samazina saistītāja-zāļu lietderīgās slodzes logP vērtību par 1,5-2,0 vienībām (piemēram, MMAE-monAEEA logP ir ~3,5, savukārt MMAE-AEEA-AEEA logP samazinās līdz 1,8). Tikmēr telpiskā atgrūšanās, ko rada hidratācijas slānis, efektīvi kavē hidrofobu saistīšanos ar seruma albumīnu un lipoproteīniem.
Ne-mērķa toksicitātes samazināšanas ietekme: ① Samazināta absorbcija aknās: sinusoidālo endotēlija šūnu klīrensa receptori mazāk atpazīst hidrofilos ADC, kā rezultātā par 50-70% samazinās izplatība aknās un ievērojami samazinās hepatotoksicitāte (piemēram, paaugstināts transamināžu līmenis). ② Samazināta trombocitopēnija: hidrofobiski ADC bieži mijiedarbojas ar trombocītu membrānām, izraisot imūnsistēmas -mediētu trombocītu iznīcināšanu. AEEA{10}}AEEA modifikācija samazina trombocītu saistīšanos par 80%. ③ Atvieglota perifērā neiropātija: hidrofīlajām kravām ir grūti šķērsot asins-nervu barjeru, tādējādi samazinot zāļu uzkrāšanos muguras sakņu ganglijos. Pētījumos ar dzīvniekiem ADC ar AEEA{17}}AEEA saitītājiem sasniedza maksimālās panesamās devas (MTD) palielinājumu no 10 mg/kg līdz 25 mg/kg, paplašinot terapeitisko logu 2,5 reizes. Pašlaik šo stratēģiju ir pieņēmuši vairāki klīniskās stadijas ADC (piemēram, DS-8201 atvasinājumi, uzlaboti SGN-35 varianti).